小林製薬は、紅麹の製造過程から、意図しない成分候補の一つとして、「プベルル酸」(Puberulic acid)が発見されたと発表しました。
「プベルル酸」(Puberulic acid)とは?
「プベルル酸」(Puberulic acid)の概要は下記の通りです。
IUPAC命名法では、「ブベルリン酸」(Puberulic acid)は 「3,4,6-trihydroxy-5-oxocyclohepta-1,3,6-trienecarboxylic acid」と命名されています。
プベルル酸はペニシリウム種から単離され、その抗マラリア活性が研究されています。
この化合物は、マラリア原虫に対して有効であることが示されている一方で、ヒトの細胞には細胞毒性を示さないため、治療薬としての可能性があります。
(なお、上記論文では、プベルル酸の新しい類似体として、ビチコリン AC (viticolins A-C)と呼ばれるものを紹介している。)
ただし、その毒性は用量や投与経路によって変わる可能性があるため、使用に際しては慎重な検討が必要です。
プベルル酸の特定の毒性データは不足していますが、合成類似体の研究からは、細胞に対する毒性の可能性が示唆されています。
特に、C-4位置のメチレンオキシ基を持つ類似体は強い細胞毒性を示しました。
これは、構造修飾が毒性プロファイルに影響を与える可能性があることを示しています。
すなわち、プベルル酸の 4,5-メチレンジオキシ類似体は、プベルル酸のトロポロン環の 4 位と 5 位を架橋するメチレンジオキシ基を有する可能性があるとのことです。
このメチレンジオキシ基の位置は、その生物活性に影響を与える可能性があり、潜在的には毒性にも影響を与える可能性があります。
プベルル酸は自然に発生し、特定の真菌種によって生成されることが知られています。
その毒性は、実験条件や生物種によって異なり、動物モデルでは特定の用量で毒性が確認されています。
プベルル酸はマラリア原虫に対して効果を示し、ヒトの細胞株に対しては細胞毒性が観察されなかったことも報告されています。
これまでにわかっていることは、プベルル酸は有望な抗マラリア活性を持つ化合物ですが、その毒性は特定の条件下でのみ観察され、さらなる研究による詳細な毒性プロファイルの解明が求められます。
毒性や有害な状況についての詳細なデータはまだ不足しているため、プベルル酸を含む製品や治療法の開発にあたっては、毒物学者や医療専門家との相談が重要です。
プベルル酸の類似体
今回の小林製薬と厚生労働省が発表された「想定外の物質」としてプベルル酸が検出されたとの発表ですが、そのプベルル酸の類似体として、次のものがあります。
ビチコリン A ～ C (viticolins A-C)というものです。
参考「In vitro and in vivo antimalarial activity of puberulic acid and its new analogs, viticolins A-C, produced by Penicillium sp. FKI-4410」
プベルル酸 (C8H6O6) は、青かびによって生成されるヒドロキシトロポロン化合物です。
ビチコリン A ～ C は、最近発見されたプベルル酸の新しい類似体です。
それらは類似したトロポロンの化学構造を持っています。
ただし、これが、今回の日本の紅麹製造工程から検出されたものであるかどうかは、現時点では不明です。
このほか、プベルル酸類似体とされる、2 つの新しいアリストロキア酸類似体がアリストロキア コントルタの根から単離されています。
この「2 つの新しいアリストロキア酸類似体」とは、コントルチン A とコントルチン Bというもので、 最近、Hong-Jian Jiらによって Aristolochia contorta という植物の根から発見されたものです。
これらの類似体はホルミルオキシ部分を含み、アリストロキン酸 I (AA I) と同様の顕著な細胞毒性活性を示しました。
このことは、Hong-Jian Jiらによって以下の論文で発表されています。
参考「Two New Aristolochic Acid Analogues from the Roots of Aristolochia contorta with Significant Cytotoxic Activity」
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7795626/
Hong-Jian Jiらによると、ホルミルオキシ部分を有する 2 つの新しいアリストロキア酸類似体 (化合物 9 および 10) が、10 種類の既知のアリストロキア酸誘導体 (化合物 1 ～ 8) とともにアリストロキア コントルタ(Aristolochia contorta)の根から単離されました。
このアリストロキア酸誘導体 (化合物 1 ～ 8)の化合物の構造は、分光法を使用して決定されました。
このうち、化合物 3 および 9 は、MTT アッセイを使用してヒト近位尿細管細胞 (HK-2) で試験した結果、最も細胞毒性が高いことが判明しました。
アリストロキア コントルタ(Aristolochia contorta)は、「マルバウマノスズクサ（丸葉馬の鈴草）」といい、アリストロキア酸には腎毒性があることが確認されています。
これらのウマノスズクサ属(Aristolochia )およびアサルム属(Asarum)(野生のショウガなどのカンアオイ属)の多くの種には有毒化合物アリストロキア酸が含まれています。
また、ウマノスズクサ属は伝統的な中国医学で使用されており、AA (amygdalin)を含んでいます。
AA (amygdalin)(アミグダリン)はシアン配糖体であり、シアン化物を放出する可能性があることを意味します。 名前の由来は、1800 年代初頭にビターアーモンド (Prunus dulcis) から初めて分離されたため、ギリシャ語でアーモンドを意味する扁桃体に由来しています。
ウマノスズクサ属(Aristolochia )の種類としては①A. contorta,②A. debilis,③A. fangchi,④A. manshuriensis などがあります。
このうち、①のcontortaは、2 つの新しいアリストロキア酸 (AA) 類似体で発がん性化合物であるアリストロキン酸とその誘導体が特に含まれています。
アリストロキア属には 500 以上の種があり、一般にバースワート(birthwort)、パイプバイン(pipevine)、またはダッチマンズ パイプ(Dutchman’s pipe)として知られています。
①のcontortaは、2 つの新しいアリストロキア酸 (AA) 類似体で「コントルチン A」(A. contorta) と「コントルチン B」(B . contorta) からなっています。
「コントルチン A」(A. contorta)の根には、葉に比べて高濃度のアリストロキン酸が含まれています。
根の濃度は植物の年齢に関係なく高いままですが、時間の経過とともに地上部の濃度は減少します。
A. contorta のゲノムは最近配列決定され、ベンジルイソキノリン アルカロイド (BIA) とアリストロキン酸の生合成に関する洞察が得られました。
「コントルチン B」(B . contorta)は、ロシア極東南部の孤立した小さな集団で見られる希少種です。 遺伝子分析の結果、遺伝的多様性が低く、有性生殖と無性生殖の両方に依存しており、集団サイズが小さいにもかかわらずクローンの増殖がヘテロ接合性の維持に役立っていることが示されました。
アリストロキア酸腎症とは?
アリストロキア酸腎症（AAN）は、アリストロキア属の植物に含まれるアリストロキア酸（AA）への曝露によって引き起こされる急速に進行する腎間質線維症です。
AANは、1990年代初頭にベルギーで漢方薬を含む痩身薬を服用した後に腎不全を発症した女性グループで初めて報告されました。
原因物質は、ステファニア・テトランドラの代わりに誤って使用されたハーブのアリストロキア・ファンキからのアリストロキン酸であると特定されました。
それ以来、伝統的な漢方薬でウマノスズクサが広く使用されているため、AAN の症例が世界中、特にアジアで報告されています。
この病気は潜行性で発症するため、実際の発生率は過小評価されている可能性があります。
AA (amygdalin)(アミグダリン)への曝露は、AAを含むハーブ製品の摂取や食品の環境汚染（バルカン半島風土性腎症など）によって発生する可能性があります。
AANは、末期腎疾患につながる進行性の間質性線維症を特徴としています。
上部尿路の尿路上皮悪性腫瘍と関連することが多いようです。
動物モデルは、AA (amygdalin)(アミグダリン) 誘発性の腎毒性と発がん性の分子機構についての洞察を提供しました。
紅麹とアリストロキン酸との関係はあるのか?
紅麹米は、米を紅麹菌で発酵させて作られる伝統的な漢方薬です。
一部の紅酵母製品には、腎毒性のあるカビ毒であるシトリニンが含まれていることが判明しています。
しかし、紅麹米とアリストロキア酸腎症（AAN）を結びつける直接的な証拠はありません。
紅麹米に関連する腎毒性は、アリストロキン酸ではなくシトリニン汚染に起因しています。
アリストロキア酸腎症は、多くの場合、アリストロキアを含む漢方薬の使用によるアリストロキア酸への曝露によって引き起こされる重篤な腎臓病です。
AA (amygdalin)(アミグダリン)を含む製品の禁止にもかかわらず、世界中で散発的な症例が報告され続けています。